A retocolectomia total com confecção do reservatório ileal (RI) é o tratamento de escolha para pacientes com retocolite ulcerativa (RCU) refratária ao tratamento clínico e para aqueles com polipose adenomatosa familiar (PAF) com inúmeros pólipos no reto. A ileíte primária do reservatório ileal (RI), também denominada bolsite, é comum na RCU, porém rara na PAF. Estudos prévios demonstraram aumento de citocinas pró-inflamatórias e alterações nos marcadores de apoptose e macroautofagia na RCU em comparação à PAF e ao íleo terminal normal de pacientes controle. Como ambos os processos podem ser influenciados pelo estresse do retículo endoplasmático (ERE), foram investigadas as vias de ERE e da resposta à proteína malformada (UPR) na mucosa do RI de pacientes com RCU, PAF e controles. O objetivo deste estudo foi avaliar a modulação do ERE na mucosa do RI de pacientes com RCU e PAF após a cirurgia, em comparação com controles. Trinta e dois pacientes foram incluídos: RCU (n=10), PAF (n=12) e controles (n=10). Os critérios de exclusão foram fechamento da ileostomia há menos de 1 ano, uso de medicações concomitantes e sinais clínicos, endoscópicos ou histológicos de bolsite. Foi realizada colonoscopia com biópsias do RIe íleo distal nos controles. A expressão gênica foi analisada por qPCR, e também foi realizada imunoistoquímica. Marcadores das três vias de ERE e de UPR, bem como chaperonas, foram quantificados. Testes paramétricos e não paramétricos foram empregados (p<0,05). O índice de atividade do reservatório (PDAI) confirmou ausência de bolsite (PDAI < 7). Os resultados demostraram que não houve aumento nos níveis de transcrição dos principais marcadores das vias de ERE (IRE1, PERK e ATF6) no RI sem bolsite. Os níveis transcricionais de DDIT3 foi significativamente menor nos grupos RCU e PAF em comparação ao controle (p≤0,05). Quanto aos marcadores da via UPR, os níveis de CALR e HSP90B1 foram significativamente maiores no RI de pacientes com RCU em comparação com a alça aferente correspondente (p≤0,05), sugerindo a ativação do ERE no RI do grupo RCU, mesmo em indivíduos assintomáticos e sem bolsite. Além disso, o nível transcricional de ATF3 foi significativamente maior no grupo PAF em comparação ao controle (p≤0,05). Por outro lado, a imunoistoquímica mostrou aumento significativo da expressão de XBP1, ATF6, GRP78 e DDIT3 no grupo RCU em comparação a PAF e ao controle. Quantitativamente, a RCU apresentou imunorreatividade significantemente maior para XBP1 (p=0,0031), ATF6 (p=0,0009), GRP78 (p=0,0231) e DDIT3 (p=0,0100), mostrando aumento dos marcadores de ERE e potencial mecanismo associado à propensão a bolsite entre os pacientes com RCU. Diferenças na análise quantitativa da imunoistoquímica também foram observadas ao comparar a alça aferente da RCU com a alça aferente da PAF e controles (p<0,05), reforçando possíveis mecanismos inerentes à RCU associados à inflamação do RI. Desta forma, marcadores de duas das três vias de ERE e da via UPR apresentaram-se significativamente modulados na mucosa do RI de pacientes com RCU. Esses resultados podem explicar a maior propensão desses pacientes à ileíte primária do RI e contribuir para a identificação de vias moleculares adicionais envolvidas no desenvolvimento da inflamação do RI, bem como para a busca por novos alvos terapêuticos.