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Qualificações e defesas - Detalhes


CHÁ VERDE E EGCG NA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA: EFEITOS ANTILEUCÊMICOS, ESTABELECIMENTO DE MODELO MURINO IMUNOCOMPETENTE E MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ANTITUMORAL


Candidato(a): Rodrigo Naoto Shiraishi
Orientador(a): Sara Teresinha Olalla Saad

Apresentação de Defesa

Curso: Fisiopatologia Médica
Local: Multimídia Hemocentro Unicamp
Data: 04/12/2026 - 14:00
Banca avaliadora
Titulares
Sara Teresinha Olalla Saad
Afonso Celso Vigorito
Paula de Melo Campos
Fabíola Traina
João Agostinho Machado Neto
Suplentes
Mariana Lazarini
Bruno Kosa Lino Duarte
Lorena Lobo de Figueiredo Pontes
Kátia Borgia Barbosa Pagnano

Resumo



A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo de leucemia mieloide aguda definido pela translocação t(15;17)(q24.1;q21.2) e pela oncoproteína de fusão PML/RARα, que bloqueia a diferenciação mieloide no estágio de promielócito. O ácido todo-trans retinoico (ATRA) e o trióxido de arsênio elevaram as taxas de remissão a mais de 90%, mas recidivas, resistência e a dimensão imunológica da doença permanecem desafios abertos. Os polifenóis do chá verde (Camellia sinensis), em especial a epigalocatequina-3-galato (EGCG), apresentam atividade antitumoral descrita em diversas neoplasias, mas seu efeito sobre a resposta imune do hospedeiro na LPA nunca havia sido investigado. Objetivo: Caracterizar, em modelos murinos de LPA, a ação antileucêmica e imunomoduladora dos polifenóis do chá verde. Método: A tese reúne três estudos sequenciais. No Artigo I, camundongos NOD/SCID transplantados com células PML/RARα receberam extrato de chá verde (250 mg/kg/dia, gavagem, 5 dias) e foram avaliados quanto a parâmetros hematológicos, apoptose, caspases clivadas, espécies reativas de oxigênio (ROS), CXCR4 e translocação nuclear de HIF-1α. No Artigo II, estabeleceu-se e caracterizou-se um modelo transplantável de LPA PML/RARα em camundongos BALB/c imunocompetentes, com imagem in vivo por nanocristais, imunofenotipagem ampla e validação farmacológica com ATRA. No Artigo III, animais BALB/c leucêmicos receberam EGCG isolada (25 mg/kg/dia, intraperitoneal, 5 dias) e as populações celulares foram avaliadas por citometria de fluxo multiparamétrica do baço, RNA-Seq esplênico e curvas de sobrevida. Resultados: O extrato de chá verde reduziu a leucocitose (178 ± 42 para 120 ± 56 × 10³/μL; P<0,001), aumentou a apoptose na medula óssea (21,0% para 29,4%; P=0,0317) e no baço (9,2% para 13,9%; P=0,03) com ativação das caspases -3, -8 e -9, reduziu as populações imaturas CD34⁺ e CD117⁺ e modulou ROS de forma dependente do estágio de diferenciação, com redução concomitante de CXCR4 e da translocação nuclear de HIF-1α (escore 0,63 para 0,21). O modelo em BALB/c reproduziu integralmente o fenótipo da LPA — leucocitose (76,3 vs. 3,4 × 10³/μL), anemia (7,46 vs. 15,10 g/dL), trombocitopenia (131,8 vs. 839,5 x 10³/μL e letalidade de 100% até o 18º dia (P<0,0001) — e revelou imunossupressão ampla, com redução de linfócitos T, B, células NK, neutrófilos e monócitos clássicos e expansão de macrófagos M2; o tratamento com ATRA reproduziu o efeito diferenciador observado na clínica. No modelo imunocompetente, o tratamento com a EGCG reduziu a leucocitose (149,1 vs. 39,18 × 10³/μL; P=0,0095), elevou a hemoglobina (5,7 vs. 8,75 g/dL; P=0,0472), reduziu blastos CD34⁺ (P=0,0164) e promielócitos CD117⁺ (P=0,0255) e o peso esplênico, restaurou linfócitos T CD4⁺ (P=0,0157) e CD8⁺ (P=0,0390), células NK (P=0,0453), neutrófilos (P=0,0498) e monócitos clássicos (P=0,0498), reduziu células T reguladoras (P=0,0018) e prolongou a sobrevida (Log-Rank: χ²=9,398; P=0,0022). O RNA-Seq esplênico mostrou regulação negativa de PI3K-Akt (FE=4,964), JAK-STAT (FE=6,659) e interação citocina-receptor, com regulação positiva de degranulação de neutrófilos e dos programas de imunidade inata e adaptativa. Conclusão: Os polifenóis do chá verde e, de forma atribuível à molécula isolada, a EGCG exercem na LPA uma ação dual: reduzem a carga leucêmica por mecanismos de apoptose e supressão de vias de sobrevivência e, simultaneamente, revertem o perfil imunossupressor induzido pela leucemia, com ganho de sobrevida. O efeito observado corresponde ao retardo da progressão da doença, e não à sua erradicação, o que posiciona a EGCG como candidata a agente adjuvante às terapias de diferenciação estabelecidas.

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Universidade Estadual de Campinas

Correspondência:
Rua Vital Brasil, 80, Cidade Universitária, Campinas-SP, CEP: 13.083-888 – Campinas, SP, Brasil
Acesso:
R. Albert Sabin, s/ nº. Cidade Universitária "Zeferino Vaz" CEP: 13083-894. Campinas, SP, Brasil.
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