O carcinoma de células escamosas da cavidade oral (OSCC) representa um importante problema de saúde global, com mecanismos epigenéticos complexos impulsionando a progressão tumoral. A proteína 29 do retículo endoplasmático (ERp29) atua como uma chaperona fundamental; no entanto, sua regulação pós-transcricional precisa em neoplasias orais ainda não foi totalmente elucidada. Este estudo teve como objetivo identificar microRNAs (miRNAs) associados à supressão da expressão de ERP29 em linhagens celulares de OSCC. Modelos celulares de OSCC com silenciamento de ERP29 (SCC-4 siERP29 e SCC-9 siERP29) foram estabelecidos utilizando a tecnologia CRISPR-Cas9. A validação do knockout foi realizada por meio de qPCR e Western blotting. Um perfil transcritômico de alto rendimento foi executado utilizando a plataforma nCounter para determinar a expressão diferencial de miRNAs nas linhagens SCC-4, e os candidatos foram integrados a previsões de alvos in silico via miRWalk 3.0. A validação e a modulação funcional foram avaliadas utilizando miméticos e inibidores específicos de miRNA em todas as linhagens, por meio de qPCR. O sistema CRISPR-Cas9 reduziu eficientemente os níveis de ERP29, tanto de mRNA quanto de proteína, nas linhagens SCC-4 e SCC-9 (p< 0,001). A análise transcritômica, combinada com a validação in silico, identificou o miR-346 como um regulador pós-transcricional primário do ERP29. Notavelmente, o silenciamento de ERP29 desencadeou um aumento altamente significativo na expressão de miR-346, apresentando um incremento de 4,27 vezes na linhagem SCC-4 (p< 0,001) e de 6,63 vezes na linhagem SCC-9 (p< 0,001). Ensaios funcionais demonstraram que a transfecção com o mimético de miR-346 modulou significativamente a expressão de ERP29, enquanto a transfecção com o inibidor de miR-346 alterou com sucesso os perfis de expressão de ERP29 em todos os modelos testados. Nossos achados estabelecem o miR-346 como um modulador pós-transcricional chave do gene ERP29 em células de câncer oral, revelando um ciclo de retroalimentação regulatória potencialmente complexo. Este estudo fornece uma base para elucidar ainda mais as interações epigenéticas que regem o ERP29 na carcinogênese do OSCC e destaca esse eixo como um alvo potencial para intervenção terapêutica.