Na infecção por SARS-CoV-2 a desregulação do sistema imune e a tempestade de citocinas contribuem para uma inadequada resposta do hospedeiro, predispondo a desfechos clínicos desfavoráveis nas formas graves da COVID-19. Múltiplos estudos têm mostrado um perfil crônico de ativação imune em pacientes recuperados da doença, a exemplo do que ocorre para outras infecções. Esse estado imunopatológico tem sido relacionado a diversos sintomas no período de convalescença, caracterizando a Síndrome Pós-COVID (SPC). Embora extensamente estudada, a caracterização imunológica precisa da SPC ainda permanece objeto de apreciação. O presente estudo objetivou determinar e caracterizar as respostas imune celular e humoral em pacientes que apresentaram formas graves da COVID-19, por até 16 meses após a alta hospitalar, bem como descreveu sintomas associados à SPC, correlacionando marcadores imunes com a presença e duração desses sintomas. Foram acompanhados 48 pacientes convalescentes ao longo deste período, comparados a 48 indivíduos controles, pareados por sexo, idade e IMC. Observou-se elevação persistente dos níveis de IL-6 (p < 0,0001), IL-10 (p = 0,0003), IgG (p = 0,0240) e IgA (p = 0,0349) em pacientes com COVID-19 grave. 42 pacientes (87,5%) apresentaram sintomas compatíveis com SPC, com envolvimento total de 14 órgãos/sistemas. Em 21 (50,0%) destes, o acometimento foi ≥ a 12 meses. O sexo feminino (OR 17,2; p = 0,0127) representou o único fator de risco independente associado à ocorrência de SPC. Pacientes com SPC apresentaram menores valores de segmentados (p = 0,0105), monócitos (p = 0,0079), eosinófilos (p = 0.0007), hemoglobina (p = 0,0306), hematócrito (p = 0,0121), IL-1ß (p = 0,0239) e IFN-γ (p < 0,0001), além de índices elevados de cortisol (p < 0,0001). Adicionalmente, valores elevados de IL-6 durante a fase aguda associaram-se ao desenvolvimento da SPC, enquanto concentrações aumentadas de IL-10 relacionaram-se à maior duração destes. Apesar dessas alterações, observou-se competência funcional da imunidade adaptativa, evidenciada pela manutenção da resposta humoral prévia e da resposta imunológica à vacinação pneumocócica. Os resultados demonstram que a COVID-19 pode induzir alterações imunológicas persistentes por até 16 meses após a alta hospitalar, possivelmente associado à dano tecidual duradouro e aumento da permeabilidade de mucosas. Além disso, foi possível identificar marcadores laboratoriais da fase aguda associados à ocorrência futura de SPC. Os resultados demonstram que a recuperação após a COVID-19 grave constitui um processo prolongado de remodelamento imunológico, caracterizado por alterações seletivas da imunidade inata, da interação neuroimunoendócrina e da imunidade adaptativa, reforçando a natureza o fenótipo heterogêneo da SPC. Estes achados podem contribuir para o manejo clínico dos pacientes no período pós alta e para o melhor entendimento da Síndrome Pós Infecciosa Aguda em outras etiologias.