A atrofia muscular espinhal 5q (AME) é uma doença neuromuscular autossômica recessiva causada por variantes patogênicas bialélicas no gene SMN1, levando à degeneração progressiva dos neurônios motores do corno anterior da medula espinhal. A introdução de terapias modificadoras da doença, como nusinersena, risdiplam e onasemnogene abeparvovec, alterou significativamente a história natural da AME e evidenciou a necessidade de biomarcadores sensíveis e validados para monitorar progressão clínica e resposta terapêutica, especialmente em adultos com formas de início tardio, nos quais a deterioração funcional é lenta.

Esta tese investigou biomarcadores clínicos, neurofisiológicos, moleculares e de neuroimagem em adultos com AME 5q acompanhados no ambulatório de doenças neuromusculares da Universidade Estadual de Campinas, em delineamentos transversal e longitudinal de 12 a 14 meses. Os resultados foram organizados em quatro eixos temáticos.

No primeiro eixo, 21 pacientes não tratados foram avaliados por escalas motoras clínicas (MFM-32, HFMSE e RULM), desfechos relatados pelo paciente (MFIS) e biomarcadores neurofisiológicos, incluindo CMAP e MUNIX do músculo abdutor do dedo mínimo. A Medida de Função Motora (MFM-32) foi o único instrumento capaz de detectar declínio funcional significativo ao longo de 12 meses (p=0,02), além de apresentar a maior média de resposta padronizada (SRM=-0,55). A MFM-32 também mostrou as correlações mais robustas com os parâmetros neurofisiológicos avaliados (CMAP: ?=0,90; MUNIX: ?=0,75), apoiando sua utilização como desfecho primário em estudos clínicos com adultos.

No segundo eixo, investigou-se a expressão sérica do miRNA-206 por RT-qPCR em 28 pacientes e 11 controles saudáveis. Observou-se aumento aproximado de 13 vezes na expressão do miRNA-206 nos pacientes com AME em comparação aos controles (p?0,05). Entretanto, não houve correlação significativa entre os níveis do biomarcador e escalas motoras, parâmetros neurofisiológicos, fadiga, subtipo clínico ou status de tratamento. A análise longitudinal em 22 pacientes reavaliados após um ano também não demonstrou alterações significativas na expressão do miRNA-206, sugerindo utilidade diagnóstica, mas limitação para monitoramento evolutivo ou terapêutico em curto prazo.

O terceiro eixo compreendeu dois estudos de neuroimagem. No estudo da medula espinhal cervical, envolvendo 26 pacientes, verificou-se redução significativa da área de secção transversal total e da substância cinzenta cervical. A área de substância cinzenta apresentou correlações consistentes com múltiplas escalas motoras e com o CMAP (?=0,43?0,61). Alterações microestruturais por tensor de difusão foram identificadas em tratos sensoriais e no trato corticoespinhal lateral, indicando comprometimento estrutural além do neurônio motor inferior. No estudo de nervos cranianos, realizado em 22 pacientes, observou-se redução bilateral dos diâmetros do nervo facial, com correlações moderadas a fortes com as escalas motoras. A razão facial/trigeminal apresentou desempenho ainda mais robusto, distinguindo pacientes ambulantes de não ambulantes e aqueles com ou sem paresia facial clínica.

No quarto eixo, a fadiga foi investigada como desfecho relatado pelo paciente em 25 adultos com AME por meio das escalas FSS e MFIS. A prevalência de fadiga significativa foi de 60% no baseline e 56% após um ano. A fadiga não apresentou correlação com desempenho motor, parâmetros neurofisiológicos, idade ou duração da doença. Contudo, após um ano, a proporção de pacientes com fadiga foi significativamente menor no grupo tratado em comparação ao grupo não tratado (33,3% versus 75%; p=0,04).

Em conjunto, os biomarcadores avaliados apresentaram correlações transversais relevantes com medidas funcionais, confirmando sua relevância biológica. Entretanto, exceto pela MFM-32, nenhum foi capaz de detectar progressão significativa ao longo de 12 meses, refletindo a lentidão e a natureza multifocal da degeneração neuronal em adultos com AME. Os resultados sugerem que o acompanhamento dessa população deve integrar avaliação funcional, biomarcadores objetivos e desfechos centrados na perspectiva do paciente, além de exigir períodos de seguimento mais prolongados em futuros estudos clínicos.